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ATP合成酶運送機制及在胞外囊泡的功能、運用系統生物學和人工智慧開發抗癌藥物

阮雪芬系統生物學實驗室博覽會介紹

Bioinformatics in JH Lab

Research Highlights


癌症研究中的異位 ATP 合成酶

正如 1997 年諾貝爾獎得主 Paul Boyer 所啟發的名言所述:「所有的酵素都很美,但 ATP 合成酶是其中最美、也最不尋常且最重要的一個。」長期以來,人們普遍認為 ATP 合成酶僅存在於粒線體中,因為細胞內大多數 ATP 的生成皆在粒線體進行。阮雪芬教授的研究團隊率先報導,不僅 ATP 合成酶,連同電子傳遞鏈也可表現在癌細胞表面。她鑑定出「異位 ATP 合成酶」作為多種癌症(如乳癌、肺癌與神經母細胞瘤)的新穎治療標的。其研究成果促成了新的治療策略:以 aurovertin B 治療乳癌〔J Proteome Res. 2008,並獲美國化學學會新聞與 Science Daily 報導〕,以及以 citreoviridin 治療肺癌〔Cancer Res. 2012;PLoS One 2013;Mol. Cell. Proteomics 2015〕。此外,阮博士發現同時精準標靶異位 ATP 合成酶與 26S 蛋白酶體,是乳癌合併治療的極佳策略〔Cell Death Dis. 2014〕。

在深入探討癌細胞表面異位 ATP 合成酶的功能時,阮教授團隊發現,阻斷異位 ATP 合成酶會透過長鏈非編碼 RNA(lncRNA)介導的磷酸化訊號網路引發癌細胞死亡〔Molecular & Cellular Proteomics 2020,蛋白體學領域的頂尖期刊〕。他們也發現,間質幹細胞表面的異位 ATP 合成酶可經由 ERK/c-Fos 訊徑促進腫瘤進展〔Molecular & Cellular Proteomics 2022,蛋白體學領域的重要期刊〕。此外,團隊進一步揭示,較高表現量的異位 ATP(eATP)合成酶會增加細胞外囊泡(EVs)的產生;eATP 合成酶可生成細胞外 ATP,藉由增強 P2X7 受體觸發的鈣離子內流來刺激 EV 分泌。研究亦發現,EV 表面的 eATP 合酶可透過與 Fyn 的關聯,提升腫瘤分泌之 EV 在 Jurkat T 細胞中的攝取〔Kao 等,Communications Biology 2023〕。

為了理解細胞內 ATP 合成酶複合體如何被運送至癌細胞表面,阮教授團隊結合了空間與時間蛋白體學、超解析度影像,以及活細胞即時融合分析。研究發現,ATP 合成酶複合體最初在粒線體內組裝,隨後沿著微管運送至細胞表面;此過程由 dynamin 相關蛋白 1(DRP1)與 kinesin 家族成員 5B(KIF5B)的交互作用所促進。團隊進一步證實,粒線體膜會與細胞質膜融合,使 ATP 合成酶錨定於細胞表面。這些發現為長期未解的異位 ATP 合成酶運輸機制提供了完整而深入的解答,並有助於理解腫瘤進展的動態機制〔Chang 等,Communications Biology 2023〕。

生醫大數據分析方法與資源的開發

生醫大數據 × AI × 精準醫療: 打造從資料到藥物的研究新視野
阮雪芬教授團隊長期致力於生醫大數據分析方法與研究資源的開發,結合系統生物學、人工智慧與多體學資料,建立可直接應用於癌症研究、藥物開發與感染性疾病的重要分析框架。研究成果不僅發表於國際頂尖期刊,也實際影響臨床與藥物研發方向。

1. 阻斷關鍵基因調控因子可能恢復免疫反應
團隊運用單細胞和空間多體學分析揭示,RUNX2 會驅動 CD8⁺ T 細胞走向終末型耗竭並導致免疫治療抗性,而藥理性抑制 RUNX2 則可恢復其細胞毒性並抑制腫瘤生長 (Molecular Cancer)。

2. 從癌症資料中「挖出」微生物新世界
團隊率先重新分析 TCGA 癌症資料中過去被忽略的非人類序列,成功揭示癌組織內的細菌轉錄體樣貌,並建構癌症微生物資料庫 BIC,開啟腫瘤微環境研究的新方向(Nucleic Acids Research)。

3. 用百萬筆資料找新藥、配新藥
整合超過 130 萬筆 公開基因表現大數據(LINCS),發展 AI 與系統生物學方法,加速癌症藥物重定位與合併療法設計,讓「資料」真正轉化為「治療策略」 (Clinical Cancer Research)。

4. 從 bulk 到單細胞,解析細胞命運與藥物反應
團隊開發單細胞基因調控網路分析、scDrug與 scDrug+藥物預測流程,能從單細胞資料結合AI直接推估潛在治療藥物,連結基礎研究與精準醫療應用 (Biomedicine & Pharmacotherapy)。

5. 即時回應全球健康挑戰
COVID-19 疫情期間,團隊快速建立 DockCoV2 藥物資料庫,支援國家層級的新冠藥物重定位研究,展現生醫計算研究的即戰力(Nucleic Acids Research)。


加入我們,你將學到什麼?

在這個團隊,你不只是「分析資料」,而是學會
✔ 如何把大數據變成生物洞見
✔ 如何從單細胞與空間體學推動藥物發現
✔ 如何用 AI 做真正能改變醫療的研究

如果你對 AI、生醫大數據、癌症研究、藥物開發或單細胞體學有熱情,這裡會是你發揮與成長的最佳舞台。


Research Projects


1. 運用多體學和大數據分析開發新冠病毒藥物
Multi-omics and big data analysis for COVID-19 drug discovery

2. 神經母細胞瘤中透過隧道納米管的細胞間交流
Elucidating the intercellular crosstalk via tunnelling nanotubes in neuroblastoma

3. 以單細胞網路分析探索神經母細胞瘤藥物
Single-cell network-based drug discovery for neuroblastoma