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ATP合成酶運送機制及在胞外囊泡的功能、運用系統生物學和人工智慧開發抗癌藥物

阮雪芬系統生物學實驗室博覽會介紹

Bioinformatics in JH Lab

Research Highlights


系統生物學著重於以系統的觀點來了解生物系統的運作。由於高通量藥物合成、蛋白質體、微陣列、次世代定序及生物資訊技術的發展,使得系統生物學的研究愈發可行了。生物轉變的整體研究將能加快闡明生化路徑及疾病治療的速度。除此之外,系統生物學也著重於描述和了解複雜的生物系統如何運作以及發展預測人類疾病的模式。雖然疾病生物學很複雜,而藥物開發則必需倚靠生物反應,但是“基因到藥物”的希望之路已經是一觸即發,即將成功。本研究室也運用人工智慧(AI)技術進行藥物和基因表現的大數據分析,尋找老藥新用的新契機,並以細胞和動物實驗探究這些藥物新的作用機轉。

ATP 合成酶是細胞中重要的酵素,它能產生「能量貨幣分子」—ATP。Paul D. Boyer和John E. Walker因為釐清ATP合成的酵素機制而在1997年獲頒諾貝爾化學獎。長時間以來,ATP 合成酶一直被認為只出現在動物的粒線體內膜上,然而愈來愈多的證據顯示ATP 合成酶也會表現在癌組織的表皮細胞、乳癌和肺癌細胞,以及高危險性神經母細胞瘤的細胞膜上,這一類的ATP 合成酶被稱作「細胞膜異位表達ATP合成酶」。除了我們在2008年、2012年及2014年分別發表於Journal of Proteome Research、Cancer Research及Cell Death & Disease的文章中,證明阻斷細胞膜異位表達ATP合成酶的活性可以有效地抑制癌細胞生長外,也有許多報導指出細胞膜異位表達ATP合成酶具有可當作抗腫瘤及抑制血管新生藥物標靶的潛力。除此之外,我們發現它也出現在胞外囊泡膜上。細胞膜異位表達ATP合成酶是一個重要的蛋白質,但是它為何出現在細胞膜和胞外囊泡? 以及它在細胞膜及胞外囊泡的功能為何? 目前仍不是很清楚。因此本實驗室利用細胞和分子生物學、穿透式電子顯微鏡 (Cryo-EM),並結合體學技術(包括基因體、轉錄體、蛋白體和代謝體)和生物資訊學探討這些問題。

神經母細胞瘤(neuroblastoma;簡稱NB)是兒童最常見的頭外固態腫瘤,其中約20–25%帶有MYCN致癌基因放大現象。MYCN癌蛋白為Myc轉錄因子家族的一員,帶有MYCN基因放大的腫瘤屬於極高危險群,儘管經過多科整合治療,預後仍極為不佳。最近研究發現,某些長鏈非編碼核糖核酸(Long non-coding RNA,簡稱lncRNAs)在NB腫瘤生成與疾病惡化的過程中扮演重要角色。因此,若能深入探討MYCN與lncRNA間的調控網路,可更加了解NB的致病機轉,並有機會找到新的治療標靶。本實驗室目前的研究重點之一為探討神經母細胞瘤MYCN癌蛋白所驅動之lncRNA調控網路,並利用CRISPR/CAS9的基因體編輯技術將長鏈非編碼核糖核酸剃除,進而以多層體學方法探討它在高危險性神經母細胞瘤的分子功能。除此之外,我們也以基因表現巨量數據尋找高危險群神經母細胞瘤之新穎組合治療策略。

Research Projects


1. 運用多體學和大數據分析開發新冠病毒藥物
Multi-omics and big data analysis for COVID-19 drug discovery

2. 神經母細胞瘤中透過隧道納米管的細胞間交流
Elucidating the intercellular crosstalk via tunnelling nanotubes in neuroblastoma

3. 以單細胞網路分析探索神經母細胞瘤藥物
Single-cell network-based drug discovery for neuroblastoma